Laaggradige ontsteking

Introductie

Het immuunsysteem is als een ongevallenverzekering. In een noodgeval prettig, maar het liefst maak je er zo weinig mogelijk gebruik van. Ons immuunsysteem behoedt ons ontelbare keren voor een wisse dood, maar dat heeft zijn prijs. Daarom loopt een goede regulering van ons immuunsysteem als een rode draad door evolutionaire- c.q. leefstijlgeneeskunde (kPNI) en gezondheid. Ten tijde van overvloed aan ‘problemen’ reguleert het lichaam zich door het immuunsysteem in een zuinige overlevingsstand te brengen. Deze immuunstand heet laaggradige ontsteking. Het is een door evolutie verworven wijsheid dat opgeslagen ligt in elke lichaamscel en kenmerkt zich met “vandaag overleven en morgen zien we wel”. Zonder de capaciteit van deze energiebesparende stand hadden homo sapiens nooit kunnen bestaan. Gelukkig dus maar, echter biedt het moderne leven zoveel uitdagingen dat laaggradige ontsteking onvermijdelijk is en op den duur ziekte uitlokt. Aan het begin gaat deze ontsteking niet zozeer gepaard met symptomen. Het is een kwestie van tijd en de accumelatie van processen c.q. afname van homeostase tot er gesproken kan worden van symptomen en ziekte.

Laaggradige en klassieke ontsteking

Laaggradige ontsteking (voluit: chronische-, systemische laaggradige ontsteking) wordt in het engels low grade inflammation (LGI) genoemd. Het wordt o.a. gedefinieerd door bloedplasma CRP levels tussen 3 mg/l en 10 mg/l (1). Aan de wetenschappelijk literatuur valt op te merken dat ziekten en aandoeningen steeds meer worden herkent als een gevolg van LGI. De reden hiervoor is dat ontsteking, net als stress, het centrale mechanisme en de reactie is voor herstel en genezing. In andere woorden is ontsteking een levensnoodzakelijk vorm van bescherming, aanpassing en is het tegelijkertijd het begin van een genezingsproces. Deze biologische mechanismen zien we bij alle organismen. Zo hebben planten bijvoorbeeld ook stresshormonen die ‘gericht’ zijn op het herstellen, groeien en het bereiken van homeostase (2). Balans is het gene dat we allen zoeken. Het immuunsysteem en immuuncellen die daar toe behoren zijn hier een belangrijke ‘schakel’. Deze schakel is verbonden met de keten en de andere schakels, zoals het zenuwstelsel.

De mens heeft zijn immuunsysteem en de regulatie daarvan te danken aan miljoenen jaren evolutie. Het heeft geleerd door in aanraking te komen met bacteriën, schimmels, virussen, parasieten, wonden, (toxische) planten en dieren. Het is vanuit het verleden uitermate getraind om vandaag de dag te overleven in een omgeving van miljarden homeostase verstorende invloeden.

Het immuunsysteem gebruikt alle zintuigen om gevaren te herkennen. Als het meent gevaar te bespeuren reageert het, al naar gelang de interpretatie van het signaal, met een sterke of minder sterke (ontstekings)reactie. Zo’n reactie lopen via de emotie walging dat duidelijk verbonden is met het immuunsysteem. Walging houdt ons weg van bedorven eten of ‘fout’ ruikende mensen. Hierdoor beschermen we onszelf tegen pathogenen en infectie. Het immuunsysteem rijkt dus ver via andere systemen zoals het zenuwstelsel of vice versa, afhankelijk vanuit waar je het bekijkt.

Ontsteking kenmerkt zich klassiek via warmte, roodheid, pijn, zwelling en bewegingsbeperkingen zoals bij gescheurde enkelbanden. Als we niet in staat zouden zijn tot een passende en gerichte ontsteking zouden we al doodgaan van een simpel sneetje. Daarom is het nuttig om te begrijpen wat een ontsteking precies is, wat hij bewerkt en wanneer hij gewenst of juist schadelijk is.

Afbeelding: “Omgevings-, c.q. leeftijlfactoren (incl. bloodstelling pathogenen: virussen, bacterien etc.) leiden via microbioom-, epigenoom veranderingen en celstress/schade tot inflammatie dat op den duur leid tot vrijwel alle chronische ziekten.”

Bron afbeelding: 2020, “Prioritized Research for the Prevention, Treatment, and Reversal of Chronic Disease” (3).

Laaggradige en klassieke ontsteking 

Laaggradige ontsteking (voluit: chronische-, systemische laaggradige ontsteking) wordt in het engels low grade inflammation (LGI) genoemd. Het kans worden gedefinieerd door bloedplasma CRP levels tussen 3 mg/l en 10 mg/l. Aan de wetenschappelijk literatuur valt op te merken dat ziekten en aandoeningen steeds meer worden herkent als een gevolg van LGI. De reden hiervoor is dat ontsteking, net als stress, het centrale mechanisme en de reactie is voor herstel en genezing. In andere woorden is ontsteking een levensnoodzakelijk vorm van bescherming, aanpassing en is het tegelijkertijd het begin van een genezingsproces. Deze biologische mechanismen zien we bij alle organismen. Zo hebben planten bijvoorbeeld ook stresshormonen die ‘gericht’ zijn op het herstellen, groeien en het bereiken van homeostase. Balans is het gene dat we allen zoeken. Het immuunsysteem en immuuncellen die daar toe behoren zijn hier een belangrijke schakel in. 

De mens heeft zijn immuunsysteem te danken aan miljoenen jaren evolutie. Het heeft geleerd door in aanraking te komen met bacteriën, schimmels, virussen, parasieten, wonden, (toxische) planten en dieren. Het is vanuit het verleden uitermate getraind om vandaag de dag te overleven in een omgeving van miljarden homeostase verstorende invloeden.

Het immuunsysteem gebruikt alle zintuigen om gevaren te herkennen. Als het meent gevaar te bespeuren reageert het, al naar gelang de interpretatie van het signaal, met een sterke of minder sterke (ontstekings)reactie. Zo kan de reactie lopen via de emotie walging dat duidelijk verbonden is met het immuunsysteem. Walging houdt ons weg van bedorven eten of ‘fout’ ruikende mensen. Hierdoor beschermen we onszelf tegen pathogenen en infectie. Het immuunsysteem rijkt dus ver via andere systemen zoals het zenuwstelsel. 

Ontsteking kenmerkt zich klassiek via warmte, roodheid, pijn, zwelling en bewegingsbeperkingen zoals bij gescheurde enkelbanden. Als we niet in staat zouden zijn tot een passende en gerichte ontsteking zouden we al doodgaan van een simpel sneetje. Daarom is het nuttig om te begrijpen wat een ontsteking precies is, wat hij bewerkt en wanneer hij gewenst of juist schadelijk is. 

Wat activeert het (immuun)systeem?

De klassieke visie van immuunactivie is dat dit (alleen) verloopt via in- of uitwendig letsel dat kan ontstaan door een gifstof, een infectie (met een bacterie, virus, parasiet of schimmel), door ‘weefselstress’ (gescheurde kruisband, snijverwonding), door verbranding of bevriezing. Het immuunsysteem wordt ook geactiveerd door psychische stress (eigenlijk celstress) en loopt bijvoorbeeld via centrale zenuwweefsels (HPA-as, Sympaticus, Dorsale N. Vagus). Het lichaam heeft een standaard patroon waarmee het reageert (ontsteking) om infectie te bestrijden, cellen te herstellen, de wond te helen, het lichaam aangepassen en een nieuw homeostatisch evenwicht bereiken. Een ontsteking duurt onder optimale omstandigheden zo’n vier tot zes dagen (4). Een laaggradige ontsteking ontstaat na circa 42 dagen.

De ontstekingsreactie start bij een lichaamscel

De ontstekingsreactie wordt via een cascade geactiveerd die begint bij de antennes aan de buitenkant (de celmembraan) van de cel (Toll-like-recteptoren) of aan de binnenkant van de cel (Nod-like-receptoren), en loopt door tot in het DNA in de celkern (5). Deze receptoren reageren niet alleen door evolutie aangeleerde bekende prikkels, maar ook op nieuwe signalen zoals stoffen in nachtschadegewassen (aardappels, paprika’s, aubergine, tomaat), soja, granen, transvetten, of in het bloed circulerende stoffen met name afkomstig uit buikvet. De attenes nemen deze stoffen waar en reageren met signaalstoffen dat vervolgens weer nieuwe reacties uitlokt. Nf-Kb staat hier centraal in en zal verderop worden besproken

De mate waarvan cellen op bepaalde voedingsmiddelen reageren hangt bijvoorbeeld af van de darmflora en wat er verder in de maaltijd zit. Over tijd door een teveel aan belastende factoren, zal het immuunsysteem sensitiseren. Dit resulteert in een toegenomen reactie op dezelfde, maar ook  op nieuwe prikkels. Dit verklaar mede het ontstaan van auto-immuniteit (reuma, MS) en waarom mensen in toenemende mate allergische reacties krijgen. Onder de juiste therapie en leefomstandigheden is het mogelijk om dit om te keren.

Het moderne leven en immuunactiveit

Het moderne leven bevat vele (‘valse’) signalen die het immuunsysteem activeren, maar niet het vermogen hebben om een volledige ontstekingsreactie in gang te zetten en zullen dan helaas ook niet goed worden beëindigd. Daardoor ontstaat in het lichaam van de mens de meest frequent voorkomende stoornis: de laaggradige ontsteking. Bovendien is door een verslechtere gezondheid dat zich kenmerkt door o.a. mitochrondiale disfunctie, insuline-, leptine- en cortisole resistentie het moeilijker die onstekingsreactie (‘motor’) op gang te brengen.

Een LGI wordt gekenmerkt door de afwezigheid van de typische ontstekingssymptomen die horen bij een hete ontsteking (roodheid, pijn, etc.) en wordt daarom ook wel een koude, stille ontsteking genoemd. LGI is hieronder te zien met een rode lijn. Hoeverre deze lijn doorloopt in tijd, des te meer er verval optreedt van lichaamsweefsels. Verder zien we in de afbeelding een fysiologische en beginnende ontstekingsreactie zich te kenmerken met het flink stijgen van ontstekingsbevorderende stoffen, dat gepaard gaat met o.a. pijn. Zodra het begin van een zo’n wondgenezingsreactie zijn hoogtepunt bereikt heeft, schakelt het lichaam van pro-ontsteking over naar anti-ontsteking, en produceert beschermende en reactiedempende stoffen (lipoxine, resolvine, protectine) zoals omega-3-vetzuren EPA en DHA, maar ook arachidonzuur.

Bij een laaggradige ontsteking is de prikkel niet voldoende om een fysiologische ontsteking te ontwikkelen, waardoor ook niet voldoende anti-ontstekingsstoffen worden aangemaakt om zo het proces te beëindigen.

Afbeelding: “Ontsteking verloopt in fasen”

Gevolgen van LGI

Mensen kunnen door vele belastende factoren maanden, jarenlang en zelfs decennia lijden aan een koude immuunreactie oftewel LGI. Zoals kampvuur dat blijft nagloeien, blijft ook de ontsteking doorsmeulen, wat heel veel schadelijke rook geeft maar nooit echt goede hitte veroorzaakt, en wat bovendien ontzettend veel energie kost. Die energie moet ‘gestolen’ worden van andere organen, omdat een geactiveerd immuunsysteem voor het winnen van energie overschakelt naar de niet efficiente anaerobe glycolyse. Door het gebrek aan beschikbare energie is het bindweefsel (pezen, banden, huid) het eerste slachtoffer, en verder alle organen die niet voor het directe overleven noodzakelijk zijn (8,9). Dit proces van energie-herverdeling heeft vooral consequenties voor de darmen (spijsverteringsproblemen), de voortplantingsorganen, het spierstelsel (zich slap voelen, blessuregevoeligheid), de hersenen (zich terugtrekken uit het sociale leven) (10), en de algemene mentale weerbaarheid (depressie) (11-13). Dit evolutionaire verklaarbare proces heeft maar één doel: energie sparen, meer schade voorkomen en de mens behoeden voor de meest frequente doodsoorzaak uit het verleden van de mens, een sepsis (14).

LGI bij zwangere vrouwen en hun baby’s

Deze allinea illustrieert waarom LGI ook wel de ‘stille sluipenmoordernaar’ wordt genoemd. Het is aan de oppervlakte moeilijk waar te nemen, wanneer biologische evolutie niet in acht wordt genomen.

LGI komt regelmatig voor bij zwangere vrouwen en in de regel bij aandoeningen zoals PCOS (15). Zwangerschap is een enorme metabolische belasting voor het lichaam en daardoor LGI uitlokkend c.q. versterkend (15). Belangrijker is dat LGI de kans op zwangerschap complicaties zoals pre-eclampsie, obesitas en zwangerschapsdiabetes vergroot (15). Dit zijn allemaal bekende foetale stressoren die ontwikkeling beinvloed en afhankelijke van mate (neurologische) ontwikkelingsstoornissen zal veroorzaken, zoals autisme (16). Baby’s van moeders met LGI worden zelf geboren met een disfunctionerend immuunsysteem en hebben te kampen met LGI (17). Er is tevens sterk bewijs dat LGI bij de foetus een traject kan initiëren naar immuunziekten zoals astma en allergie (17). Humaan is om baby’s een gezonde start te geven dat bovendien zal leiden tot gezondere volwassenen en dus samenleving. Hiervoor is het essentieel dat moeders gezond zijn voor de conceptie en natuurlijk ook erna voor veilige hechting en nutrient rijke borstvoeding. Ondersteunende gezonde vaders horen daar uiteraard ook bij.

Herverdeling van energie: Strategieen van het immuunsysteem

Bij gevaren dient het immuunsysteem energie te krijgen en geactiveerd te blijven, anders kan een bacterie of virus het lichaam overwoekeren en de dood betekenen. Er zijn verschillende strategieën die het immuunsysteem inzet om dit te bereiken. Hier is insuline resistentie (IR) één van de voornaamste van. Insuline is het hormoon dat lichaamscellen, weefsels en organen gebruiken om glucose (energie) de cellen in te loodsen. Immuunactivatie en immuuncellen zijn in staat weefsels insuline resistent te maken zodat er meer glucose beschikbaar is voor het immuunsysteem. Tevens gaat tijdens immuunactivatie de lever glucose aanmaken om de ‘dure’ immuunactivatie te ondersteunen. Dat gaat echter ten koste van de normale levertaken zoals ontgiften en het omzetten van andere lichaamsstoffen. Dat bij een infectie met een bacterie of virus vele weefsels zoals spieren, lever, nieren en hersenen insuline resistent raken is fysiologisch normaal en verklaart symptomen zoals spierpijn en vermoeidheid. Zodra de infectie bestreden is, worden deze weefsels weer insuline gevoelig, kan er energie heen, aangezien het immuunsysteem het niet of minder nodig heeft. Bij LGI blijft het immuunsysteem dus aan en weefsels IR. Deze verminderde aanlevering van energie heeft over tijd steeds meer gevolgen.

Het moderne westerse leven en ontsteking

LGI is in een westers modern leven vrijwel onvermijdelijk. Dit komt doordat dit onnatuurlijke leven niet ‘rijmt’ met ons op evolutie gebaseerde (epi)genetische programma. Dit is namelijk gevormd ten tijde van ons bestaan als jagers-verzamelaars. Daarvoor is bewijs in overvloed, zoals dat huidige jager-verzamelaars vrijwel niet of geen last van welvaartsziekten hebben, zoals depressie, diabetes of hart- en vaatziekten. Een westerse leefstijl leidt tot stress, ontsteking en dus activatie van het immuunsysteem. Het lichaam heeft niet de capaciteit om dit allemaal op te lossen en schakelt daardoor een LGI in om alleen het hoognodige te kunnen bewerkstelligen. Op den duur afhankelijk van het (epi)genetische profiel, ontwikkeld zich een ziekte. Zie hiervoor onderstaande afbeelding uit een wetenschappelijk artikel ter ondersteuning. Een voorbeeld is dat te veel afwezig is in onze voeding is vis, waardoor er een tekort is aan omega-3-vetzuren zoals EPA en DHA. Dat dit mede effect heeft op immunologische activiteit en LGI is verderop te lezen.

Afbeelding: “Epigentica (expressie van genen) en niet zozeer genetica (genen) verklaren de meest voorkomende moderne westerse ziekten”

Bron afbeelding: “Epigenetics and Metabolism in Health and Disease” (7). 

Toelichting afkortingen: NADH = Nicotinamide adenine dinucleotide, de actieve vorm van B3 – sterk betrokken bij energie (ATP). SAM = S-Adenosyl methionine, biomolecuul centraal in methylatie (vormen van mythyl groepen) die essentieeel zijn bij de werking c.q. vorming van neurotransmitters, DNA (en expressie hiervan), tRNA, rRNA, ontgifting, immuun functie, eiwit stofwisseling enzovoorts. HAT = Histone Acetyltransferase,  werkpaarden van ons epigenoom en zijn enzymen die een grote rol  DNspelen in epigenetische regulatie en gen expressie. DNMT = Enzyme dat de donering van een methyl groep aan DNA katalyseert en dient daarbij een grote variateit aan biologische functies (zie SAM).

Epigenetica

Epigenetica en NF-kB worden hier besproken, omdat zij zeer relevant zijn bij het begrijpen LGI.  Epigenetica is de wetenschap die onderzoekt hoe onze omgeving en levensstijl effect heeft op gezondheid en ziekte (fenotype). Genen (genotype) staan vrijwel ‘vast’, maar de expressie hiervan; (meer) activatie en deactivatie niet. Dat is afhankelijk van omgevingsinvloeden en factoren. Dit start al vanaf het begin, wanneer een mens een 1-cellige bevruchte eicel is (de zygote). Voeding, toxische stoffen, stress (ook moeder), afwezigheid van nutrienten, enzovoorts – het leven heeft effect op de expressie van genen, het fenotype, de staat van het lichaam, gezondheid en ziekte. 

Nuclear Factor Kappa Betta (NF-kB)

De regulering van de ontstekingsfactoren, zoals cytokinen (signaalstoffen) IL-1 beta, IL-6, TNF-alfa en IFN-gamma en ontstekings activerende transcriptiefactor NF-kB (in de celkern) staat centraal in zowel ziekte preventie als behandeling. NF-kB moet beschouwd worden als de ‘key regulator’ van het immuunsysteem en is direct verantwoordelijk voor niet alleen de productie de bovenstaande pro-inflammatoire cytokinen, maar ook de voor de activatie van een stof die de migratie van macrofagen remt: macrophage inhibiting factor (MIF). MIF remt de migratie van fagocyterende (=opetende) macrofagen en dat is bij het begin van de ontstekingsreactie essentieel. Voordat macrofagen alles opeten (en dus ook actieve immuuncellen). Moeten eerst eventuele pathogenen gedood worden. Pas al alle gevaar verdwenen is, mogen macrofagen het gebied infiltreren om alle nog aanwezige immuuncellen op te eten, tegelijk met necrotisch weefsel en pathogenenafval. De stof die van belang is voor de migratie van macrofagen heet macrophage migration activating factor (MAF). Dus terwijl MIF het begin van een ontsteking bepaalt, is MAF verantwordelijk voor het einde ervan. Zoals gezegd is NF-kB verantwoordelijk voor de inductie van MIF, terwijl cortisol en zogenaamde resolvines, geproduceerd uit DHA en EPA, verantwoordelijk zijn oor de productie van MAF. Daarmee mag duidelijk zijn hoe belangrijk het is om voldoende vis en schaaldieren te eten, waarin de nodige DHA- en EPA vetzuren aanwezing zijn, omdat deze vetzuren de voorlopers zijn van resolvinen en protectinen.

Het belang van Omega- 3 vetzuren EPA en DHA voor het immuunsysteem

Zoals hierboven al werd aangegeven en om nog meer het belang te onderstrepen een aparte alinea over omega-3 vetzuren EPA en DHA. Deze zijn van essentieel belang voor het beëindigen van de ontstekingsreactie. Wanneer er tekorten zijn aan deze vetzuren, zal het immuunsysteem overmatig actief zijn. Onderzoek laat zien dat suppleren met EPA en DHA enorme positieve effecten heeft op allerlei ziekten. Dit is uiteraard wel afhankelijk (hoewel vaak standaard) of de persoon in kwestie een tekort heeft, wat te meten is met de omega-3 index. Zo laat een meta-analyse van 26 studies zien dat het depressieve klachten verlaagd (19) en een meta-analyse van 13 onderzoeken laat zien dat de kans op myocardiale infarcten, overlijden door coronaire hartziekten en mate van coronaire hartziekte verkleind wordt. De dosering had een lineair verband met de mate van dit effect, wat een duidelijke oorzaak-gevolg relatie weergeeft. Deze onderzoeksresultaten en de noodzaak van het verhogen van omega-3 zijn evolutionair logisch wanneer gekeken wordt naar antropologisch bewijs laat zien dat mens vooral aan het water leefde. Het voedingspatroon van homo sapiens bestond in veel grotere mate uit zeeleven (schaaldieren, vissen en wieren), dan dat dit nu het geval is. Uit zeeleven komt bijvoorbeeld vitamine b12, omega-3 EPA, DHA en jodium. Dat laatste hebben we (gedeeltelijk) gecompenseerd door het toe te voegen aan zout.

Conclusie

Chronische- systemische- laaggradige ontsteking is het biologische mechanisme dat homo sapiens in zijn evolutionaire historie als jager-verzamelaar beschermd heeft tegen overlijden door sepsis, dat toen (lange tijd) de voornaamste doodsoorzaak was. LGI geeft de mogelijkheid (voor het lichaam) om te overleven onder verlengde immuunactivatie en vele metabole en immunologische uitdagingen in dat gegeven moment. Het is de evolutionaire wijsheid dat opgeslagen ‘ligt’ in de cel dat zich kenmerkt met “vandaag overleven en morgen zien we wel”. Het moderne westerse leven is een evolutionaire mismatch, want de veelheid aan (valse) homeostase verstorende, immuun activerende invloeden leiden tot een onvermijdelijke, en vaak continue LGI. Voor steeds meer ziekten en aandoeningen stelt de wetenschap vast dat deze het gevolg zijn van (langdurige) LGI. Het genezen van LGI vraagt om een totaalaanpak van het ‘lichaamssysteem’ waarbij psychoneurologische, endocrinologische, immunologische en metabolische functies dienen te worden hersteld. In contrast met een reductionistische aanpak leidt dit niet alleen tot reductie van symptomen, maar bovendien tot homeostase, biologische (cognitieve) flexibiliteit, herstel van ziekte en optimale gezondheid.

Over de auteur

Drs. Sjoerd Knobben, ‘student van het leven’ is psycholoog en klinische PsychoNeuroImmunologische therapeut, docent bij PNI europe, trainer in mindfulness, martial arts (o.a. kung fu) en voorzitter bestuur kPNI.nl. Alles komt samen in zijn praktijk voor zelf-actualisatie en gezondheid, genaamd Upotential.

Upotential.nl kpni.nl cpnieurope.nl ivmv.org

Bronnen

(1)          Dinh, K. M., Kaspersen, K. A., Mikkelsen, S., Pedersen, O. B., Petersen, M. S., Thørner, L. W., Hjalgrim, H., Rostgaard, K., Ullum, H., & Erikstrup, C. (2019). Low-grade inflammation is negatively associated with physical Health-Related Quality of Life in healthy individuals: Results from The Danish Blood Donor Study (DBDS). PloS one, 14(3), e0214468. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214468

(2)          Verma, V., Ravindran, P., & Kumar, P. P. (2016). Plant hormone-mediated regulation of stress responses. BMC plant biology, 16, 86. https://doi.org/10.1186/s12870-016-0771-y

(3)          Vodovotz, Yoram & Barnard, Neal & Hu, Frank & Jakicic, John & Lianov, Liana & Loveland, David & Buysse, Daniel & Szigethy, Eva & Finkel, Toren & Sowa, Gwendolyn & Verschure, Paul & Williams, Kim & Sanchez, Eduardo & Dysinger, Wayne & Maizes, Victoria & Junker, Caesar & Phillips, Edward & Katz, David & Drant, Stacey & Parkinson, Michael. (2020). Prioritized Research for the Prevention, Treatment, and Reversal of Chronic Disease: Recommendations From the Lifestyle Medicine Research Summit. Frontiers in Medicine. 7. 10.3389/fmed.2020.585744.

(4)          Broughton, G., 2nd, Janis, J. E., & Attinger, C. E. (2006). The basic science of wound healing. Plastic and reconstructive surgery, 117(7 Suppl), 12S–34S. https://doi.org/10.1097/01.prs.0000225430.42531.c2

(5)          Dowling, J. K., & Mansell, A. (2016). Toll-like receptors: the swiss army knife of immunity and vaccine development. Clinical & translational immunology, 5(5), e85. https://doi.org/10.1038/cti.2016.22

 (6)         Egger, G., & Dixon, J. (2010). Inflammatory effects of nutritional stimuli: further support for the need for a big picture approach to tackling obesity and chronic disease. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity, 11(2), 137–149. https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2009.00644.x

(7)          Egger, G., & Dixon, J. (2011). Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity, 12(5), 339–345. https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2010.00795.x

(8)          Straub R. H. (2011). Concepts of evolutionary medicine and energy regulation contribute to the etiology of systemic chronic inflammatory diseases. Brain, behavior, and immunity, 25(1), 1–5. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.08.002

(9)          Straub, R. H., Cutolo, M., Buttgereit, F., & Pongratz, G. (2010). Energy regulation and neuroendocrine-immune control in chronic inflammatory diseases. Journal of internal medicine, 267(6), 543–560. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2010.02218.x

(10)        Haroon, E., Raison, C. L., & Miller, A. H. (2012). Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 37(1), 137–162. https://doi.org/10.1038/npp.2011.205

(11)        Fehm, H. L., Kern, W., & Peters, A. (2006). The selfish brain: competition for energy resources. Progress in brain research, 153, 129–140. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(06)53007-9

(12)        Peters, A., & Langemann, D. (2009). Build-ups in the supply chain of the brain: on the neuroenergetic cause of obesity and type 2 diabetes mellitus. Frontiers in neuroenergetics, 1, 2. https://doi.org/10.3389/neuro.14.002.2009

(13)        Fehm, H. L., Kern, W., & Peters, A. (2006). The selfish brain: competition for energy resources. Progress in brain research, 153, 129–140. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(06)53007-9

(14)        Ottaviani, E., Malagoli, D., Capri, M., & Franceschi, C. (2008). Ecoimmunology: is there any room for the neuroendocrine system?. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 30(9), 868–874. https://doi.org/10.1002/bies.20801

(15)        Palomba, S., Falbo, A., Chiossi, G., Orio, F., Tolino, A., Colao, A., La Sala, G. B., & Zullo, F. (2014). Low-grade chronic inflammation in pregnant women with polycystic ovary syndrome: a prospective controlled clinical study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 99(8), 2942–2951. https://doi.org/10.1210/jc.2014-1214

(16)        Fink, N.R., Chawes, B., Bønnelykke, K. et al. Levels of Systemic Low-grade Inflammation in Pregnant Mothers and Their Offspring are Correlated. Sci Rep 9, 3043 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-39620-5

(17)        Tzika E, Dreker T, Imhof A. Epigenetics and Metabolism in Health and Disease. Front Genet. 2018 Sep 18;9:361. doi: 10.3389/fgene.2018.00361. Erratum in: Front Genet. 2020 Apr 23;11:428. PMID: 30279699; PMCID: PMC6153363.

(18)     Liao, Y., Xie, B., Zhang, H., He, Q., Guo, L., Subramanieapillai, M., Fan, B., Lu, C., & McIntyre, R. S. (2019). Efficacy of omega-3 PUFAs in depression: A meta-analysis. Translational psychiatry, 9(1), 190. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0515-5

(19)        Hu, Y., Hu, F. B., & Manson, J. E. (2019). Marine Omega-3 Supplementation and Cardiovascular Disease: An Updated Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials Involving 127 477 Participants. Journal of the American Heart Association, 8(19), e013543. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.013543